久しぶりの投稿です。
喘息の診断に呼気中一酸化窒素濃度（FeNO）が活用されるようになってきました。診断にはどの程度有用なのでしょうか？調べてみました。
FeNOの感度・特異度は？
コホート研究（Sivan, 2009）*1
P▶ 気管支喘息が疑われて呼吸器科外来に紹介されてきた学童期の小児（150人）に
E▶ FeNO検査を行うと
C▶ 喀痰好酸球、スパイロメトリー、18か月以上の経過観察による診断に比べて
O▶ 感度・特異度はどれほどか？
T▶ 診断、コホート
《結果》※※
150人のうち、ステロイド感受性喘息69人、喘息なし44人、コントロールされている喘息69人。
FeNO (best) Cutoff 19 ppb
感度86%、特異度89%、陽性的中率92%、陰性的中率80%
FeNO Cutoff 25 ppb
感度75%、特異度89%、陽性的中率93%、陰性的中率70%
喀痰好酸球 (best) Cutoff 2.7%
感度85%、特異度89%、陽性的中率92%、陰性的中率81%
FEV1 Cutoff 80%
感度52%、特異度72%、陽性的中率75%、陰性的中率48%
「歩きながら論文を読む法：診断編」*2 で診断に関する論文の批判的吟味を順にしておきましょう。
標準検査は適切か
気管支喘息の診断（標準検査）は下記のように行われています。
Assessment of asthmastatus was performedby a certified pediatric pulmonologist after at least 18 months of follow-up. Asthma was diagnosed by use of conventional clinical criteria and was based on the patient’s history of 2 or more clinical exacerbations of wheezing documented by a physician, dyspnea, or cough relieved by bronchodilators, documented variability in FEV1≧15% in response to bronchodilators at any timeduring the follow-up period (reversibility), or documented variability in FEV1 ≧ 15% over time with or without controller medications: inhaled corticosteroids (ICS) or montelukast. Results of provocation tests were included when available.
マスキングについては、FeNOを先に測定することで回避しています。
FeNO measurement was performed first followed by spirometry and sputum induction 1 to 2 hours later.
標準検査に対し、独立して評価されているか
こちらもMethodsに記載があります。
At final diagnosis, the pulmonologist was blinded with regard to the results of the FeNO and eos%. Children in whom asthma did not manifest within 18 months of follow-up were considered as not having asthma.
適切な対象患者が選ばれているか
病院の呼吸器科専門医に紹介されてきた小児について連続で選ばれており、一般人口からはややかたよりがある患者設定となっているかもしれません。診療所患者に適用する場合には注意が必要です。
標準検査は検査結果に関わらず行われているか
すべての症例で行われています。
FeNO measurement, sputum induction for analysis, and spirometry were performed in all cases at referral on the same day (at or within 1 week of the first visit).
ということで、まあ適切に行われている研究のようです。カットオフ値を19ppbにすると感度86%、特異度89%とは、小児にとってかなり有用な診断ツールとなりそうです。
日本のデータ
2013年４月に日本アレルギー学会から、声明文*3 が出されています。（PDFのファイル名が「ナイオックスマイノ」という商品名になっているところはご愛嬌？それとも・・・）
FeNO 測定値をどのように用いるべきか明確な判断基準は現時点で確立されてい ない。したがって、気管支喘息等の好酸球性炎症に関わる疾患の診療に十分な 経験 と知識を持った医師 （日本呼吸器学会、日本アレルギー学会専門医等）が、 対象となる患者の臨床症状や検査所見の情報を見極めた上で、好酸球性炎症の 程度を推定するために FeNO 測定値を補助的な指標として用いるべきである。
この中で、日本人での検討結果について記載してあります。
３．FeNO 測定器により測定 した日本人の呼気一酸化窒素濃度正常値 と喘息補助 診断のためのカットオフ値。
２）日本人の成人喘息患者の補助診断における FeNO カットオフ値 *4
健常者 224 名と新患で吸入ステロイド薬を未使用の喘息患者 142 名を対象とした、 健常者 と喘息患者 を鑑別する FeNO 値 として、22ppbが最も感度(91%)と特異度 (84%)に優れたカットオフ値であった。
日本の成人のカットオフ値としては22ppbを推奨しているようです。 この研究の詳細についてはわからず批判的吟味ができませんが、成人についても同様の有用性があるのでしょう。
FeNOでアウトカムは改善するか？
それでは、FeNOを使うことによってアウトカムは改善するのでしょうか？システマティックレビュー＋メタ分析がありました。
メタ分析（Petsky, 2012年）*5
P▶ 喘息患者（小児・成人）に
E▶ 喀痰好酸球検査やFeNOを用いて治療すると
C▶ 従来の方法（臨床症状とスパイロメトリー）の治療に比べて
O▶ 急性増悪は少ないか
T▶ 治療、メタ分析
《結果》※※※
FeNO
成人（２研究）：オッズ比 0.85 (95%信頼区間 0.30 to 2.43)
小児（３研究）：オッズ比 0.75 (95%信頼区間 0.55 to 1.01)喀痰好酸球
成人（３研究）：オッズ比 0.36 (95%信頼区間 0.20 to 0.64)
52週間でのNNT=6 (95%信頼区間 4 to 32)
喘息の急性増悪をアウトカムとした場合、小児ではFeNOがやや有用である可能性が示唆され、成人では喀痰好酸球検査が有用である、という結果でした。
FeNOは喘息の診断に有用？
- 喘息の診断の感度・特異度ともに90%近い。
- 小児における急性増悪予防に有用である可能性がある。
- 成人については喀痰好酸球検査のほうが有用である。
*1:Sivan Y, Gadish T, Fireman E, Soferman R. The use of exhaled nitric oxide in the diagnosis of asthma in school children. J Pediatr. 2009 Aug;155(2):211-6. doi: 10.1016/j.jpeds.2009.02.034. Epub 2009 Apr 25. PubMed PMID: 19394049.
*2:ステップアップEBM実践ワークブック―10級から始めて師範代をめざす
*3:一般社団法人日本アレルギー学会：呼気中一酸化窒素濃度(FeNO)測定器の適正使用に関する注意事項の掲載について
*4:呼気 NO（一酸化窒素 ）測定ハンドブック－喘息診断の新しいツール－.発行：厚生労働科学研究費補助金 免疫アレルギー疾患予防 ・治療研究事業 気道炎症モニタリングの一般臨床応用化：新しい喘息管理目標の確立に関する研究班、作成：一ノ瀬正和、相澤久道、秋山一男、大田健、松永和人, 和歌山県立医科大学内科学第三講座, 和歌山, 2011.
*5:Petsky HL, Cates CJ, Lasserson TJ, Li AM, Turner C, Kynaston JA, Chang AB. A systematic review and meta-analysis: tailoring asthma treatment on eosinophilic markers (exhaled nitric oxide or sputum eosinophils). Thorax. 2012 Mar;67(3):199-208. doi: 10.1136/thx.2010.135574. Epub 2010 Oct 11. Review. PubMed PMID: 20937641.
